El tratamiento con VU6047534, una terapia experimental que bloquea la actividad de un tipo específico de receptor de serotonina, redujo la tensión en el corazón en un modelo de ratón de hipertensión arterial pulmonar (PAH) en un nuevo estudio.

El estudio, ” Desarrollo de un agonista parcial de 5-HT2B restringido periféricamente para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar “, se publicó en el Journal of the American College of Cardiology: Basic to Translational Science .

La serotonina es una molécula de señalización que tiene muchas funciones diferentes en todo el cuerpo. Quizás sea mejor conocido por su actividad en el cerebro, donde desempeña un papel clave en la regulación del estado de ánimo. La serotonina actúa uniéndose a receptores de proteínas en la superficie de las células y existen varios tipos diferentes de receptores de serotonina con funciones especializadas.

Investigaciones anteriores han sugerido que un receptor de serotonina específico llamado 5-HT2B desempeña un papel clave en el desarrollo de la HAP, por lo que, en teoría, bloquear este receptor podría ser una estrategia útil para tratar la enfermedad.

Sin embargo, el problema con esta idea es que bloquear la actividad de 5-HT2B puede causar efectos neurológicos no deseados, por lo que los investigadores necesitarían desarrollar una terapia candidata que no cruce la barrera hematoencefálica, un borde semipermeable que protege el cerebro. cerebro contra las toxinas en la sangre.

Aquí, científicos de EE. UU. describieron el desarrollo de un nuevo compuesto, denominado VU6047534, que fue diseñado para superar este problema.

“Modificamos algunos [fármacos que bloquean 5-HT2B] existentes para hacerlos más específicos para los receptores del corazón en los que nos centrábamos”, dijo David Merryman, PhD, en un comunicado de prensa . Merryman es el autor principal del estudio y profesor de la Universidad de Vanderbilt en Tennessee.

Los investigadores diseñaron VU6047534 para que se dirigiera específicamente a la actividad de 5-HT2B sin afectar sustancialmente a otros receptores de serotonina en el cuerpo. La molécula también fue diseñada para que no pueda ingresar al cerebro.

“Una hazaña poco común en el desarrollo de fármacos”

“Me sorprende gratamente que hayamos podido diseñar VU6047534 de manera que permanezca fuera del cerebro mientras lo convertimos en un compuesto mucho más selectivo que no afecta a los otros receptores de serotonina. No muestra ninguna unión a otros receptores de serotonina, lo cual es un logro poco común en el desarrollo de fármacos”, dijo Merryman.

En pruebas de laboratorio, los investigadores demostraron que VU6047534 se comporta específicamente como un agonista parcial del 5-HT2B, lo que significa que en concentraciones bajas el fármaco bloquea la actividad del receptor, pero en concentraciones altas el fármaco activa el 5-HT2B. Sin embargo, los investigadores observaron que las concentraciones necesarias para que VU6047534 active el 5-HT2B son mucho más altas de las que se encontrarían de manera realista en el cuerpo. Entonces, para todos los efectos, la terapia funciona para bloquear el 5-HT2B.

Después de sintetizar la nueva molécula, los investigadores la probaron en un modelo de HAP inducida al exponer ratones a hipoxia (niveles bajos de oxígeno) y una sustancia química llamada sugen 5416.

El tratamiento con VU6047534 redujo la tensión cardíaca

En la HAP, la presión arterial alta en los vasos de los pulmones ejerce presión sobre el lado derecho del corazón, lo que hace que se agrande. En el modelo de ratón, el tratamiento con VU6047534 redujo la tensión cardíaca, como lo demuestra el tamaño más pequeño del ventrículo derecho y la presión sistólica del ventrículo derecho más baja.

La terapia mostró estos efectos tanto cuando se administró antes de la inducción de la HAP como cuando se administró a ratones con HAP establecida.

“El agonista parcial 5-HT2B VU6047534 es muy eficaz como tratamiento preventivo en modelos preclínicos de HAP en ratones, y al mismo tiempo demuestra capacidad intervencionista”, concluyeron los investigadores.

El equipo ahora está utilizando VU6047534 como base para desarrollar moléculas similares dirigidas al 5-HT2B que pueden tener propiedades farmacológicas más adecuadas para su uso como medicamento en personas.